FUNCION CEREBRAL EN EL ANCIANO.
APROXIMACIONES
FARMACOLOGICAS
Desde hace más de 50 años se vienen utilizando
fármacos con el objeto de frenar el deterioro en las funciones mentales
inducidas por el envejecimiento, o revertir las alteraciones cerebrales
provocada por trastornos vasculares o demencias. Las drogas más utilizadas
inicialmente fueron los vasodilatadores periféricos, ya que en ese entonces se
creía que estos trastornos eran secundarios a enfermedad arteriosclerótica
progresiva y a isquemia, por lo cual al dilatar los vasos cerebrales podría
conseguirse la mejoría buscada [1-2-3-4-5-6]. Poco tiempo después se comprobó la
inexactitud de las anteriores aseveraciones y al revisar los trabajos de
investigación que las respaldaban, se encontraron muchos errores en la
metodología y el análisis de los resultados [2]. Hoy en día se ha podido
observar la gran resistencia que presentan los vasos cerebrales
arterioscleróticos a los cambios inducidos por fármacos, y la respuesta que sí
presentan los vasos normales a los mismos, presentándose el fenómeno de
"robo" sanguíneo de las áreas ya isquémicas hacia las mejor perfundidas
[2-7-8].
Actualmente en la literatura mundial se
encuentran un buen número de estudios bien diseñados con fármacos que han
demostrado mejoría en algunas funciones mentales y físicas en pacientes con
estados demenciales no avanzados y en ancianos con deterioro mental inducido
por envejecimiento [2-3]; muchos de estos estudios no hán podido ser
reproducidos y algunos de ellos aún no se han sometido al "Test del
tiempo", juez insobornable en el análisis de los beneficios impugnados a
cualquier fármaco.
FISIOLOGIA CEREBRAL
El cerebro, el cual constituye el 2 % del peso
corporal, consume aproximadamente la cuarta parte del oxigeno utilizado por
todo el organismo y el 65 % de la glucosa disponible en estado de reposo; dado
el alto índice de perfusión cerebral ( 50 ml /100 Gr de tejido
cerebral/minuto), las grandes demandas cerebrales de oxígeno pueden suplirse
fácilmente [1-2-5-7-9].
El flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) es una
medida muy variable y obedece a una serie de parámetros hemodinámicos y
metabólicos a tener en cuenta; en estudios con Tomografía por Emisión de
Positrones, se ha observado aumento del mismo ante estímulos intelectuales,
sensoriales y motores; los cambios en la tensión arterial, provocan
alteraciones en la resistencia vascular cerebral; la hipoxia y la hipercapnia,
provocan aumento del FSC, y viceversa [1-7-9].
El mecanismo de autorregulación no es el que
controla los cambios en la vasculatura cerebral; los quimioreceptores del
cuerpo carotídeo y los barorreceptores del seno carotídeo pueden iniciar muchas
de las respuestas cerebrovasculares a la alteración en los gases arteriales y
en la tensión arterial.
También se ha demostrado que en el ganglio
cervical superior se inicia una vía adrenérgica que provoca vasoconstricción, y
a través del VIl par craneal discurre una vía colinérgica vasodilatadora
[7-10].
Con el envejecimiento se ha comprobado una
disminución del FSC en un 25 % aproximadamente entre las edades de 20 y 70
años, secundario a una disminución proporcional en el metabolismo neuronal y
glial, más que en el número de estas células [1-7-9].
En el comercio existen más de trescientos
productos utilizados para mejoría de funciones intelectuales perdidas a causa
del envejecimiento o por trastornos vasculares y/o demenciales [2-11]; algunos
de ellos se utilizan con base en estudios bien diseñados, pero la gran mayoría
no tienen ninguna base científica sobre la cual apoyar las propiedades
farmacológicas que en teoría presentan. Un intento de agrupar estos
medicamentos puede ser el siguiente [2]:
I- Drogas que influyen sobre receptores
del Sistema Nervioso Autónomo (SNA).
II- Drogas relajantes del músculo liso
vascular.
III- Antagonistas de la vasoconstricción.
IV- Drogas con efecto combinado.
V- Drogas que mejoran la
microcirculación.
VI- Drogas que influyen sobre el metabolismo
celular cerebral.
VII- Drogas que afectan los péptidos
neuroactivos.
VIII- Activadores cerebrales.
IX- Otros.
I- DROGAS QUE INFLUYEN LOS
RECEPTORES DEL S.N.A.
1) BLOQUEANTES ALFA-ADRENERGICOS
Mejores para dilatar vasos de la
piel. Entre ellos estan :
Alcaloides del Ergot: -
Co-dergocrina.
-
Dihidroergonina.
-
Dihidrobetaergonina.
-
Nicergolina.
-
Ketanserina.
a) Co-dergocrina
:Se viene utilizando desde hace 40 años y es el fármaco sobre el cual se han
realizado el mayor número de estudios. Posee parte de la estructura molecular
del LSD. Los estudios sobre FSC y FSCr (Flujo sanguíneo cerebral regional) son
conflictivos. Sus efectos sobre el metabolismo neuronal y glial son más importantes
y demostrativos (balance de ATP, síntesis cerebral de proteínas, actividad
eléctrica cerebral); además posee efectos agonistas dopaminérgicos y
serotoninérgicos [1-2-5-12].
Se han realizado tres revisiones
importantes de más de cuarenta estudios realizados hasta el momento, en ellas
se ha encontrado poco valor en el tratamiento de demencias, significativa
mejoría en cognición, humor y escalas globales pero no en la memoria [2-6]; uno
de los autores que más ha investigado en este campo encontró que aunque la
mejoría es poca, en casos individuales puede llegar a ser significativa al
mejorar la calidad de vida del paciente y su familia [2]. Respecto de la dosis,
algunos no encontraron diferencias entre las dosis altas y bajas [5-13], pero
en la actualidad ya se ha establecido que los mejores resultados se obtienen al
utilizar dosis diarias entre 4,5 y 6.0 mgr [1-2-14]. Los efectos colaterales
son frecuentes al utilizar dosis altas, especialmente hipotensión postural,
náusea y vómito [1-2].
b) Nicergolina :
Estudios en modelos animales informan una mayor potencia alfa-bloqueante,
mejoramiento en la capacidad de aprendizaje, y aumento del metabolismo
neuronalyglial;los estudios sobre FSC son contradictorios; no existen estudios
adecuados en demencia [2].
Los estudios llevados a cabo con
Ketanserina, un antagonista serotoninérgico S-2, muestran buenos resultados en
vasculopatía periférica pero no son concluyentes; su cardiotoxicidad y potencia
hipotensora aumentan en estados de hiperpotasemia [15].
2) ESTIMULANTES BETA-ADRENERGICOS
Usualmente son mejores para
dilatar vasos de músculo estriado. Entre ellos;
-Isoxuprina.
-Nylidrin.
a) Isoxiprina :
Además de su efecto beta-estimulante, posee acción alfa-bloqueante. Tiene
propiedades antiagregantes y para disminuir viscocidad sanguínea. En pacientes
con demencia no ha demostrado ninguna utilidad; en arterioesclerosis cerebral
demostró mejoría en algunas funciones intelectuales al compararlo con el
placebo. En Isquemia Cerebral Transitoria (ICT) se encontró una disminución del
50 % en el número de eventos sin conseguirse mejoría en el estado mental y el
comportamiento [1-2]. Los efectos colaterales son frecuentes especialmente
cuando se utilizan dosis altas.
b) Nylidrin : Ampliamente
utilizado en los E.U. en isquemia laberíntica; los estudios en demencia no son
adecuados- En general es un fármaco bien tolerado [2].
II- RELAJANTES DEL MUSCULO LISO
VASCULAR
Comprende uno de los grupos más
amplios. Los más importantes :
-
Papaverina - Hexobendina
-
Ciclandelate - Betahistina
- Bencylané
- A. nicotínico
- Viquidyl
- Metilxantinas
-
Pentifilina
a) Papaverina :
Derivada del opio crudo pero sin propiedades narcóticas; parece actuar
inhibiendo la fosfodiesterasa ( aumento de los niveles de AMPc) [1-2]. Los
estudios sobre FSC y sus resultados en ancianos, son conflictivos [2-6]. En una
revisión de trece estudios, solo se encontró uno bien diseñado; al comparar su
potencia frente a Co-dergocrina, esta última demostró ser muy superior [2].
Además de que no muestra ningún
beneficio a nivel cerebral, tiene muchos efectos colaterales serios,
principalmente cardio y hepatoxicidad lo mismo que antagonismo con L-Dopa. Por
su efecto dilatador de vasos cerebrales sanos, es uno de los fármacos que
produce el fenómeno de "Robin Hood invertido" [2-7].
b) Ciclandelate :
Derivado del ácido mandélico y con estructura similar a la papaverina. Ha demostrado
mayor potencia miorrelajante con menores efectos indeseables; en modelos
animales, acelera el desarrollo de colaterales, aumenta la resistencia a la
hipoxia y mejora la captación cerebral de glucosa [1-2-6]. En arteriosclerosis
cerebral, los buenos resultados observados son muy inconsistentes; se cree que
su papel principal puede estar en prevenir el continuo declinar de las
funciones mentales, o una acción antidepresiva [1-2].
En un estudio de 54 ancianos (23
hombres y 31 mujeres) se encontró un progresivo deterioro intelectual y de
comportamiento en los hombres, y un mejoramiento significativo en los test de
inteligencia sin cambio en el aprendizaje, en las mujeres. En Isquemia Cerebral
Transitoria, los resultados son contradictorios, en accidente Cerebrovascular
(ACV) hubo mejoría en la recuperación sensorimotora al iniciar dosis grandes
(1600-2400 mgr/ día) en los primeros dos meses posteriores al evento [2].
c) Betahistina :
Análogo de la Histamina, con la mayoría de sus efectos sobre receptores H-1,
pero mínimo efecto sobre la secreción gástrica [1-2]; posee un buen efecto
dilatador de la microcirculación laberíntica, por lo cual se utiliza en Europa
en la enfermedad de Meniere. En estudios a largo plazo ha demostrado mejoría en
demencia no avanzada, junto con una significativa dilatación de las arterias
cerebrales y del cuero cabelludo evidenciada por estudios de reoncefalografía.
Los estudios comparativos con
papaverina y hexobendina en isquemia cerebral, demuestran mayor efectividad de
la betahistina [1-2].
d) Derivados del Acido
Nicotinico : A causa de su inefectividad y la alta frecuencia de efectos
colaterales, el uso de ácido nicotinico se ha abandonado. En nuestro país se
dispone de los siguientes derivados :
- Hexanicotatinato de Inositol.
-
Nicotil-OH-tartrato.
-
Pentifilina + nicotinato.
Excepto por un estudio
administrando Pentifilina por largo tiempo (más de un año) en el cual mejoró la
visión en varios trastornos vasculares de coroides y retina, ninguno de estos
derivados ha demostrado utilidad [2].
Ill - ANTAGONISTAS DE LA
VASOCONSTRICCION
En este grupo están los bloqueantes de los
canales de calcio, son tal vez los fármacos más promisorios con los que pueda
realizarse alguna manipulación farmacológica de las funciones cerebrales
perdidas por el envejecimiento, los trastornos demenciales y la protección
cerebral ante diferentes eventos nocivos. En la actualidad se llevan a cabo
estudios prospectivos con Nimodipina y Nifedipina, y sus resultados son esperados
afanosamente.
La Cinarizina y la Flunarizina han demostrado
un buen efecto dilatador de la vasculatura laberíntica; sus fabricantes no las
consideran drogas vasodilatadoras sin "vasorrelajantes" (inhibición
de la vasoconstricción producida por otros estímulos) [2]. En general, son
drogas bien toleradas.
IV-DROGAS CON EFECTO COMBINADO
a) Pentoxifilina :
Es derivado de las xantinas ampliamente utilizado en vasculopatía arterial
periférica. Produce vasodilatación no solo por efecto directo sobre la
musculatura lisa, sino potenciando tos beta-estimulantes y mejorando el
metabolismo celular; además reduce la viscosidad sanguínea. Sólo existe un
estudio en el cual se informa mejoramiento sintomático en el rendimiento
general [2].
b) Nafronyl: Es un ester ácido del
dietaminoetanol. Se utiliza en Europa desde 1968 para 'arteriosclerosis
cerebral' [2-8]. Ha demostrado mejoría en el comportamiento y el intelecto en
pacientes con demencia avanzada, evidente mejoría en la microcirculación al
aumentar la relación Piruvato/Lactato en el Líquido Cefalorraquídeo. Para
Yesavage," uno de los agentes más promisorios", aunque faltan más
estudios y un número mayor de pacientes [2].
V- DROGAS QUE MEJORAN LA
MICROCIRCULACION
Aunque ya se han mencionado algunas (co-dergocrina,
derivados del ácido nicotínico, nafronyl), uno de los fármacos pertenecientes a
este grupo y con mayor utilización en nuestro medio es el Buflomedil.
a) Buflomedil: Es un
derivado de las butirofenonas con propiedades reológicas y antiagregantes reconocidas.
Lo más importante respecto a este medicamento es mencionar los estudios
comparativos con otros fármacos.
En un estudio aleatorio abierto, utilizando
Buflomedil (450 mgr/d) y Co-dergocrina (4.5 mgr/d) con 20 pacientes en cada
grupo quienes padecían "Insuficiencia cerebrovascular", el Buflomedil
fue superior en mejoramiento de parámetros neurológicos y sicológicos [2-13].
Otro estudio doble ciego con 46 pacientes que
presentaban deterioro mental avanzado ó afasia severa, se comparó Buflomedil
con Cinarizina , demostrando una leve ventaja en resultados para el grupo que
utilizó Buflomedil [2]. Sin embargo, es necesario esperar más y mejores
estudios que los mencionados para tener bases sólidas con las cuales sacar
conclusiones más significativas.
VI-DROGAS QUE INFLUYEN SOBRE EL
METABOLISMO CELULAR CEREBRAL
1) -DROGAS QUE AUMENTAN LOS NIVELES DE
ACETILCOLINA (Ach)
Entre estas, se enuncian :
-Fisostigmina - Colina
-Lecitina - Deanol
-Combinaciones
Se creyó que utilizando precursores de Ach
como Colina o su fuente natural, la Lecitina, podrían aumentarse los niveles
del neurotransmisor y por ende, mejorar la función en algunos trastornos
especialmente Enfermedad de Alzheimer [6-16]; sin embargo en estudios recientes
se ha encontrado que los cerebros de los ancianos, especialmente con este tipo
de demencia, poseen niveles bajos y actividad disminuida de
acetilcolintransferasa (ACT), lo cual impediría una síntesis adicional deAch a
pesar de ofrecer el precursor [5-6-16-17].
El Deanol posee acción colinomimética y
estimulante de la síntesis y liberación de Ach en las terminaciones nerviosas
colinérgicas presinápticas; en la década pasada se creyó que este fármaco
podría desempeñar buen papel en el tratamiento de la E. de Alzheimer al
observar los primeros estudios al respecto [2-16]; sin embargo, el 'Test del
tiempo' demostró que el efecto benéfico inicial se liberó al cabo de los
primeros años, por lo cual en este momento no existe ninguna indicación para su
uso. En estados demenciales leves se ha encontrado mejoría en algunas
funciones, especialmente memoria verbal y aprendizaje, al utilizar
combinaciones de estos medicamentos
[2]. La Tetrahidroaminoacridina, anticolinesterasa considerada por
algunos como la promesa futura en el manejo de la E. de Alzheimer en los
últimos cinco años [16-18], fue retirada del mercado antes de su
comercialización por la serie de efectos tóxicos que demostró; en la actualidad
se considera como una droga experimental.
2) DROGAS DOPAMINERGICAS :
Se realizaron algunos estudios que no se
demostraron buenos resultados al utilizar L-Dopa y Bromocriptina [2]; por el
contrario, hoy en día se ha implicado la L-Dopa como causal de deficiencia
significativa de vitamina B-12 y de demencia en pacientes con E. de Parkinson
tratados con ella [2-19].
3) AGENTES COLINOMIMETICOS
Con arecolina, un alcaloide natural, solo
existen informes parciales acerca de mejoría en el aprendizaje al utilizarse
intravenoso en pacientes con demencia leve [2].
a) Piracetam : Es un
derivado cíclico del GABA que se ha denominado "Nootrópico"; por
definición un nootrópico es un agente sin propiedades sedantes, analépticas,
analgésicas, neurolépticas o tranquilizantes, y que no actúa por agonismo o
antagonismo con alguno de los neurotransmisores [8]. Se mencionan una serie de
propiedades que no han podido ser reproducidas; su mecanismo de acción no está
completamente dilucidado [2-5-6-8], pero se ha encontrado mejoría en la
microcirculación (aumento de la relación Piruvato/Lactato) [2]. Se ha utilizado
en traumatismo craneoencefálico y en el post-quirúrgico del sistema nervioso
central.No existen estudios realizados en ancianos con trastornos provocados
por envejecimiento cerebral ni demencia [2].
VIl- DROGAS QUE AFECTAN LOS
PEPTIDOS NEUROACTIVOS
En este grupo, vale la pena mencionar las
siguientes
-
Desmopresina - Piritinol
- Vincamina
y etil-apovincaminato -
Pemoline
- Vincamone - Meclofenoxato
a) Vincamina y etil -apovincaminato : La
Vincamina es un alcaloide obtenido de la vinca minor, y se utiliza en Europa
desde hace muchos años como vasodilatador cerebral [1 -2]; posee similitud
estructural y farmacológica con la Reserpina [1].
El etil-apovincaminato es un
derivado sintético más potente y menos tóxico [1-2].
Los estudios no han demostrado el
aumento en el FSC que se le atribuye, y sí muchos efectos colaterales,
especialmente el fenómeno de "Robin Hood invertido" [1-5].
b) Piritinol : Lo constituyen
dos moléculas de pirodixina conectadas por un puente disulfuro. Los estudios
clínicos han informado leve mejoría en memoria a corto término y evocación.
En el estudio multicéntrico
Japonés, hubo mejoría global y subjetiva significativas sin cambio en el
comportamiento, movilidad y características neurológicas y sicosociales en
pacientes con trastornos cerebrovasculares, comparados con placebo [2].
c) Pemoline : Posee un
efecto parecido al de las Anfetaminas aumentando la síntesis de Dopamina. Se ha
observado que su actividad puede ser mayor al combinarlo con una sal magnésica
[2]. La mayoría de los estudios clínicos realizados en ancianos, no han
encontrado beneficio en la memoria; sin embargo al utilizarlo conjuntamente con
Amantadina, se observó utilidad en el manejo de ancianos con retardo sicomotor [2-16].
VIII- ACTIVADORES CEREBRALES
Son las drogas más discutidas,
dados los pocos beneficios y la gran cantidad de efectos colaterales que
presentan. A este grupo pertenecen entre otras :
-
Anfetaminas
- Metilfenidato
-
Fencamfamin
Se ha encontrado alguna utilidad
en ancianos rehabilitables que han mostrado poca motivación y adherencia al
tratamiento; sin embargo dada su acción sobre la formación reticular y la
corteza cerebral, son frecuentes los cuadros de agitación adicción y sicosis
[2-8-17].
IX- OTROS
a) Procaina : Es un
anestésico local al cual se le han atribuido una serie de nuevas aplicaciones
desde los trabajos de Asían en 1956 sobre prevención y manejo de varios
aspectos del envejecimiento [8-17]; el único beneficio informado luego de
analizar 285 fuentes bibliográficas más de 100.000 pacientes en quienes se
utilizó, fue un posible efecto antidepresivo [2-8].
b) Acetil-L-Carnitina :
Es un compuesto natural con actividad colinérgica de uso muy reciente. Es el
factor trófico propuesto para retardar las deficiencias cognitivas que
acompañan al envejecimiento, en modelos animales experimentales, los estudios
realizados en ancianos con demencias severas utilizando dosis altas (1500 a 3000
mgr/d) mostraron resultados francamente positivos especialmente en humor y
comportamiento; se le atribuye un efecto "antidiasquisis" (diasquisis
== término acuñado por el neurólogo alemán Monakov al describir la disrupción
de la continuidad entre varios centros o tractos neuronales ) [20-21
-22-23-24].
c) Idebenone : Se considera un
antioxidante que influye básicamente sobre el metabolismo neuronal. Los
estudios en modelos animales le atribuyen utilidad en el manejo de las
demencias vasculares; la adecuación de su uso al hombre revolucionaría el
manejo de estos trastornos si sus propiedades se conservan [25-26-27].
d) Almitrine-Raubasine :
Los estudios realizados con esta nueva droga, han encontrado mejoría
estadísticamente significativa sobre la diminución en la declinación de las
funciones cerebrales inducidas por envejecimiento [28-29].
e) Vinburnine : Solo existe un estudio
en ancianos, en el cual se utilizó durante 10 semanas, encontrando mejoría en
la memoria espacial y verbal en presencia de deterioro cerebral leve y moderado
[30].