ANTIBIOTICOS EN PEDIATRIA
Introducción
Según datos de la ORGANIZACION MUNDIAL DE
LA SALUD (OMS), después de los analgésicos, los expectorantes y los
descongestionantes, son los antibióticos, las drogas más solictiadas por el público.
Hoy se hallan en el mercado, más de cien antibióticos a nuestra disposición, lo
cual permite que todas las infecciones bacterianas sean potencialmente
curables.
El mercado de los antibióticos es algo
monumental. En 1983, alcanzó cifras de 9 billones de dólares y se espera que al
finalizar el presente siglo llegue a la cifra no despreciable de 40 billones.
En el Hospital Infantil Universitario
" Rafael Henao Toro " de Manizales, en el año de 1990, el consumo
de antibióticos fue de $11.296.868, lo cual representó el 28.2% del total de
drogas compradas durante ese mismo período de tiempo.
En los países en desarrollo el manejo de los
antibióticos adquiere características especiales dadas por el
mayor número de
infecciones, la automedicación
y el uso indiscriminado de ellos en patologías que no las requieren. Ante la
carencia de una adecuada información científica, el Médico a menudo se siente
agobiado por el volumen de medicamentos que constantemente salen al mercado y
muchas veces solo consiguen como única orientación la suministrada por el
Laboratorio promoviendo el producto, situación obviamente aberrante.
Es por ello, que nosotros como docentes
universitarios nos sentimos en la obligación de ayudar a nuestro colegas,
dándoles la información que ellos periódicamente necesitan para un adecuado
ejercicio de su profesión.
En términos generales, cada médico debe ser
capaz de establecer una política para el tratamiento y la profilaxis de las
infecciones. Esa política debe basarse en aquellas infecciones prevalentes en
la comunidad en donde desempeñe su labor y ojalá en la revisión periódica de
los antibiogramas de aquellos gérmenes aislados.
Cuando se dispone de una persona entrenada en
microbiología 1, ésta puede ser orientadora en el manejo de pacientes
seriamente comprometidos, a través de la ejecución de unas pruebas especiales
de sensibilidad.
Todos aquellos nuevos
medicamentos, deberían emplearse bajo indicaciones específicas, siempre
pensando que lo más reciente, no por ser nuevo es lo mejor.
Cada Institución de Salud debe
diseñar un esquema que la permita el uso racional de los antibióticos,
destacando en un grupo aquellos que pueden ser formulados por todo el personal
Médico, y en otro grupo los de uso restringido, cuya formulación deberá hacerla
sólo aquella persona con mayor experiencia y conocimiento en infecciones.
Nuevos Antimicrobianos
Después de una explosión de nuevos
antimicrobianos, la mayoría de ellos del grupo de las Cefalosporinas, en el
pasado reciente, sólo unos pocos agentes han sido comercializados, la mayoría
de ellos con un uso limitado en Pediatría. Entre estos nuevos antibióticos se
hallan incluídos los inhibidores de la B-Lactamasas, el Astreonam, el
Imipnem-Ceilastatina, la Cefuroxima-Axetil, el Cefixime y finalmente, el nuevo
grupo de las quinolonas, las fluoroquinolonas.
Las combinaciones inhibidoras de la
B-Lactamasas
Las B-Lactamasas son enzimas
ubicadas entre los micro- organismos y cumplen un papel en el metabolismo
intermediario de las síntesis de la pared celular. Pueden aparecer como
respuesta de la bacteria ai antibiótico, pero también han sido halladas en
cepas aisladas, antes del descubrimiento de la Penicilina.
Las B-Lactamasas se las encuentra
localizadas en el entorno bacteriano, bien sea en el espacio peri-plasmático o
por fuera de la pared celular. Las producen tanto organismos Gram positivos
como negativos, y se las considera enzimas constitutivas e inducidas bien sea
por plasmidas o mutaciones cromosómicas.
Los inhibidores de las B-Lactamasa
en su mayoría 2, son antibióticos de baja calidad llamados " suicidas ",
porque en el proceso de inactivación, se destruyen. En nuestro medio existen
dos combinaciones: Amoxacilina + Acido-Clavulánico (Clavulín) (R) y Ampicilina
+ Sulbactam (UNASYN (R)). En el exterior se hallan además otras: Ticarcilina +
Acido Clavulínico; Cefoperazona + Sulbactam y Piperaxilina + Toxobactam.
Las combinaciones mencionadas, les confieren a
cada uno de los antibióticos
propiedades antibacterianas contra gérmenes normalmente resistentes a
ellos.
El espectro bacteriano de aquellos que se
encuentran en Colombia (UNASYN (R) y CLAVULIN (R)), incluye H. Influenzae, E.
Coli, Proteus (Especies), K. Pneu-moniae, S. Aureus y epidermidis oxacilino
sensibles, N.Catarrhalis, N.Gonorrae. Legionella pneumophilia y B.fragilis,
entre otras. No inhibe la B-Lactamasa de Pseudomonas, Serratia y Enterobacter.
Los usos clínicos de ambas son: Sinusitis,
otitis media, neumonía, infecciones de la piel. tejidos blandos y urinarias;
infecciones causadas por mordeduras de animales y humanas y en especial, las
secundarias a heridas traumáticas en la mano.
La combinación de ampicilina + Sulbactam,
tiene la ventaja de su presentación para uso parenteral y se la recomienda en
neumonías secundarias a aspiración broncopulmonar y en infecciones
intrab-dominales y pélvicas, incluidas las causadas por heridas penetrantes.
Cefalosporinas
En el grupo de las Cefalosporinas estamos en
la tercera generación y vamos acercándonos a la cuarta: actualmente contamos
con 27 diferentes y la que impulsa a la aparición de nuevos compuestos son la
presencia cada día mayor de nuevas B- Lac-tamasas.
En genera!, su " talón de Aquiles "
lo constituyen: un germen, el enterobacter; los problemas de coagulación
causados por el Monalactam y la Cefoperazona y lo actualmente descrito como la
formación de " barro biliar "3 tanto en niños como en adultos cor. el
uso de la Cefotriaxona (ROCEFIN (R)).
Este último fenómeno es usualmente
asintomático, pero en ocasiones y con una frecuencia variable, puede asociarse
a la presencia de cólicos biliares recurrentes, o signos y síntoma y análisis
de Laboratorio sugestivos de Colecistitis, Colangitis y Pancreatitis.
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica
complementada con la Ecografía. Generalmente después de suspendida la
Cefotriaxona, los síntomas desaparecen
entre los tres y los seis días y el barro biliar en el estudio ecográfico, en
promedio, a los 18 días. En el raro caso que los síntomas continúen o haya
deterioro en el estado clínico del paciente, está indicada entonces la
Colecistectomía.
La Cefotriaxona no debe emplearse en los
recién nacidos, porque su fármaco quinética e smenos predecible y compite con
la bilirrubina en su unión con la albúmina.
Entre las viejas Cefalosporinas vale la pena
recordar que la Cefazolina (CEFACIDAL(R)), sigue siendo útil en aquellos
pacientes con alergia a la Penicilina, no acompañada de anafilaxis, que
presentan neumonía por S.Aureus y S. Pneumoniae. Puede ser útil en sepsis por
E.Coli y Klebsiella. Tambiés es adecuada como antibiótico profiláctico en el
paciente que viene directamente de la comunidad a recibir un puente coronario.
Existen actualmente varias Cefalosporinas
orales y vienen otras en camino. Hoy voy a referirme específicamente a dos:
Cefuroxima-axetil (zinnat (R))
Cefixime (suprax (R))
La CEFUROXIMA-AXETIL (ZINNAT (R), es un
producto que solo se consigue en tabletas. Es una cefalosporina de la segunda
generación. Sus concentraciones séricas después de la ingesta oral son
erráticas y se acompaña en un 45% de los casos. de vómito y diarrea. Su uso es
muy limitado y solo se aconseja para terminar el 4 tratamiento en aquellos
pacientes con Neumonía por Pneumococo, H. In-fluenzae y Moraxella, en los que
inicialmente se halla usado su presentación parenteral, el Zinacef (R).
El
CEFAXIME (SUPRAX (R)),
es la única Cefalosporina de tercera generación de uso oral. No es
activa contra Strhaphylococcus y Clostridias. Los efectos colaterales se sitúan
en el 35% de los pacientes y consisten en vómito, diarrea y cefalea. Los
niveles séricos son muy bajos. No es mejor que la Amoxacilina y cuesta ocho
veces más. Su futuro puede estar en el manejo ambulatorio de la infecciones
urinarias y talvez en la otitis media y la sinusitis, cuando los antibióticos
mejor opcionados, no hayan dado los resultados esperados.
Monobactamicos astreonam azactam
Es un análogo sintético de un antibiótico
originalmente aislado de las bacterias del suelo. Su mecanismo de acción es
similar a) de los otros B-Lactámicos. Se lo considera un monobactámico porque
solo posee un núcleo, el B-Lactámico.
El Astreonam es resistente a la acción
hidrolítica de la mayoría de las B-Lactamasas y no inducen su producción.
Su espectro antimicrobiano se limita a los
bacilos aeróbicos gram negativos y en ese aspecto se parece mucho a los
aminoglucósidos. La actividad del Astreonam contra la mayor parte de las
enterobacterias es comparable con las cefalosporinas de la tercera generación y
las penicilinas de amplio espectro.
El Astreonam es tan potente como las
cefalosporinas de la tercera generación contra la N.Gonorreae y el H.Influezae,
productores de B-Lactamasa. Contra la P. Aeuriginosa, el Astreonam ha mostrado
mejor actividad que la Tircacilina, la carbenicilina y las cefalosporinas de la
tercera generación, su actividad es equivalente a la cefatazidima, pero menor
que la del imipenem.
Su actividad contra otras especies de
Pseudomonas es menor.
Se ha encontrado in vitro una sinergia con los
aminoglucósidos 5, contra una gran variedad de gran negativos, incluídos
Pseudomona aeruginosa y aquellos resistentes a los aminoglucósidos.
No se ha demostrado sinergismo con otros
agentes B-Lactámicos. su perfil de toxicidad se asemeja a los otros B-
Lactámicos y a diferencia de la ticarcilina, la carbenicilina, el moxalactam y
la cefoperazona, no produce anormalidades en la coagulación.
Como el fenómeno de inmunogenicidad cruzada
con los otros B- Lactámicos es mínimo, puede usarse en pacientes alérgicos a la
penicilina y las cefalosporinas.
Usos clínicos
Debido a su vida media prolongada y a los
altos niveles séricos y en orina, es útil para el tratamiento de las
infecciones urinarias que requieren terapia parenteral, utilizándolo en una o
dos dosis diarias. En las demás infecciones, la dosis debe repetirse cada 6 a 8
horas, dependiendo de su gravedad y del tipo de germen causal.
En aquellas infecciones abdominales o en las
neumonías graves por broncoaspiración en las que se sospeche la combinación de
gram negativos y anaerobios, puede combinarse con clindamicina o metronidazol.
No olvidar que no es un antibiótico útil para
gram positivos, por ello debe combinarse con Oxacilina, Eritromicia o Vancomicina,
cuando se sospeche su presencia, en las infecciones en las que se necesite un
tratamiento empírico.
Es un excelente reemplazo de los
aminoglucósidos en el tratamiento de la Meningitis Neonatal.
Carbapenemicos
Es un nuevo antibiótico B-Lactámico, aprobado
por la F.D.A. para usarse contra una gran variedad de infecciones serias. Es
además, una combinación tija de Imipenem 6, un derivado cristalino de la
tienamicina, con la cilastatina, un inhibidor renal de la dehidropep-tidasa 1.
Con ésta última se logra conservar la actividad del Imipenem elevando su
concentración en un 70% a nivel renal.
Se lo considera un carbapenémico
porque el anillo que va unido al B-Lactámico, tiene en su posición 5, un
carbono en vez de un sulfuro.
In vitro, su actividad contra los
gram negativos es comparable o excede a las cefalosporinas de la tercera
generación contra el S.Aureus y el Epider-midis, su actividad es comparable con
la Oxacilina y sobrepasa a las Cefalosporinas y contra la P.Aureginasa su
efecto es comparable con la Cefotazidima. Otras especies de Pseudomonas son
frecuentemente resistentes.
En contraste con los estudios
hechos en adultos, la experiencia en Pediatría es aún limitada. Tan solo unas
pocas publicaciones dan cuenta de su farmacología y eficacia clínica.
Alpert y colaboradores informan
acerca de su experiencia en 26 niños con Osteomielitis, artritis y celulitis
con resultados exitosos, incluídos dos casos de P.Aureginosa. Frey y
colaboradores reportan similares éxitos en un grupo de pacientes con ¡guales
patologías.
Ahonkkai y colaboradores evaluaron
la eficacia terapéutica de este antibiótico en 178 niños con una amplia
variedad de infecciones bacterianas. No obstante, ésta mínima experiencia
negativa, el Im-penem ha mostrado una alentadora eficacia contra muchos
patógenos, incluídos los Estreptococcus, Staphylococcus, H. Influenzae y una
amplia variedad de gram negativos.
En ésta última recopilación los
efectos adversos y los resultados de laboratorio anormales, fueron raros, y
generalmente comparables a los observados cuando se usan antibióticos de ésta
clase.
Otro gran estudio europeo dirigido
por Nalin DR. y colaboradores 7, y hecho en un grupo de 104 niños, demostró
esencialmente los mismos resultados: el 95% de los pacientes curaron mejoraron.
La muerte ocurrió en sólo un caso con P. Aureginosa y cuatro pacientes
mostraron persistencia o recaída de la infección. (Proteus mirabilis.
salmonella typhi, S. Aureus y Esherichia Coli).
La pregunta que uno se hace es: Por qué algo
tan bueno no tiene mayor uso?: Existen varias razones:
1. Aunque
el Imipenem-cilastatina es estable ante la B- Lactamasas puede estar entre los
más potentes inductores de ellas, algunas mediadas por cromosomas y resistentes
a la acción de las cefalosporinas y los clavulanatos, lo cual podría crear la
aparición potencial de resistencias, entre la población nosocomial de
bacterias, como consecuencia de su uso indiscriminado.
2. Aunque
la gran mayoría de los autores le han reportado insignificantes efectos
colaterales, un estudio clínico de un grupo de niños con meningitis tratados
con este solo antibiótico, se asoció un una alarmante alta incidencia de
convulsiones. Igual efecto colateral se ha encontrado en adultos, aun sin
meninges inflamadas.
3.
Finalmente, poco se sabe a largo plazo acerca de las consecuencias de la
inhibición de la dehidropeptidasa I en los niños. Tampoco existe claridad
acerca de las dosis seguras y eficaces.
Por lo tanto, no es un antibiótico de uso
rutinario en Pediatría. Parece prudente reservarlo para aquellos casos con
infecciones serias que no respondan a aquellos agentes terapéuticos más
económicos y mejor indicados o en los que las razones de una monoterapia menos
tóxica se impongan como alternativa para infecciones mixtas, por ejemplo:
infecciones intrabdominales, infecciones de tejidos blandos secundarias a
heridas altamente contaminadas con el suelo e infecciones que involucren
combinaciones de gérmenes como P. Aeruginosa, B. Aureus, Enterococos y
organismos anaeróbicos o entéricos.
La dosis actualmente recomendada en Pediatría
es de 25 mg/kg. cada 6 horas de Imipenem8.
Quinolonas
Las Quinolonas son un grupo de agentes
antimicrobianos bioquímicamente relacionados con el ácido nalidíxico. La nueva
generación de ellos, las fluoroquinolonas, se las considera como un grupo de
drogas maravillosas, por su amplio espectro antimicrobiano, que incluye
bacterias, gram positivos y negativos, por el desarrollo de una lenta resistencia
y por la ausencia de una resistencia cruzada con otra clase de antibióticos.
Las Quinolonas son generalmente bien toleradas
y sus efectos colaterales escasos. Las quejas más frecuentes y presentes en
menos del 3% de los casos, como las náuseas, la fatiga, el insomnio, la cefalea
y los mareos son tan leves que rara vez ameritan suspender el medicamento. Las
convulsiones y la toxicidad del sistema nervioso central ocurren solo con dosis
altas y particularmente en pacientes ancianos. Teóricamente puede afectar el
cartílago del crecimiento e interferir con el desarrollo esquelético del humano
prepúber. Afectan el metabolismo de la teofilina, permitiéndole alcanzar
niveles tóxicos.
Su acción bactericida la ejercen sobre la
enzima ADN_______, la cual es necesaria para los procesos de separación,
reunión y reparación del ADN, eventos importantes en la supervivencia de la
bacteria.
Son drogas activadas contra una gran variedad
de gérmenes, entre los cuales se incluyen: S.Aureus y EpidermidÍs, incluso
oxacilino resistentes, P.Aeruginosa, incluidas cepas resistentes a los agentes
B- Lactámicos y los aminoglucósidos,
Haemophylus (especies), Neisseria tanto Meningitidis como Gonorrhoeae,
Enterobacterias como E. Coli, Shigella (especies), Yersinia enterocolítica y
Cam-pilobacter (especies). También son útiles contra Legionella (especies),
Clamidia (especies), Rickettsia (especies). Su penetración al interior de los
monocitos y los macrófagos las hacen útiles en el manejo de las infecciones por
micobacterias, Brucella (especies), Salmonella (especies), y Listeria. Son
inactivas contra Anaerobios importantes como el Bacteroide fragilis y el
Clostridium difficile.
Sus indicaciones incluyen9:
1.
Infección urinaria causada por gérmenes reisstentes a la Ampicilina y al
Trimetropin sulfa
2.
Diarreas por enteroinvasivos.
3.
Infecciones respiratorias, especialmente fibrosis quística y neumonías
nosocomiales causadas por enterobacterias y P.Aeruginosa.
4.
Osteomielitis, ya que le permite al paciente el tratamiento ambulatorio
disminuyendo costos de hospitalización.
5.
Infecciones de la piel y los tejidos blandos en pacientes hospitalizados y
asociados a flora mixta con resultados comparables a las cefalosporinas de la
tercera generación.
En el campo quirúrgico tienen utilidad en la
profilaxis de la cirugía renal, ya que previenen la infección urinaria asociada
con catéteres. También es posible que se usen como profilaxis preoperatoria en
cirugías de las vías biliares, el colon y las vasculares. En general, se aconseja
su uso en todas aquellas infecciones con gérmenes sensibles a ellas y en los
que los antibióticos de elección no hayan dado buenos resultados.
Uso de las Quinolinas en los
pacientes pediátricos
Los estudios en animales de experimentación,
han mostrado que las quinolonas pueden causar daño irreversible en el cartílago
articular de aquellos que aún no han completado su maduración esquelética. Ya
que es posible que exista un mecanismo similar en los humanos, en el momento no
es permitido el uso de los nuevos derivados de las quinolonas en las edades
pediátricas y las mujeres embarazadas. Sin embargo, en el año de 1989. fueron
publicados tres estudios retrospectivos de los doctores Schaad, Admas y Rumler,
el primero con 11 pacientes, el segundo con 50 y el tercero con 207, todos
menores de 15 años y tratados con ácido nalidíxico por tiempos promedio de 17,
118 y 168 días. El tiempo de observación de los pacientes fue entre 3 y 12 años
en el primer estudio, 10 años en el segundo y 13 años en el tercero. Ninguno de
los estudios mostró la presencia de artropatías10 en sus pacientes a pesar de
que en algunos, las dosis fueron altas y el tiempo de suministro prolongado.
Los resultados permiten concluir de que al
menos con el ácido nalidíxico. no se presentan en humanos prepúberes, los daños
en el cartílago de crecimiento que se observan en los animales de
experimentación. Es posible, que los resultados obtenidos con el ácido
nalidíxico no sea extrapolable a las nuevas quinolonas. Sin embargo, partiendo
del hecho de que todas producen el mismo daño en el cartílago de crecimiento de
los animales de experimentación, podemos asumir con alta probabilidad que los
efectos artropáticos de estas drogas rara vez ocurren en el esqueleto humano en
crecimiento, y es probable, que nunca lleguen a presentarse.
Esto parece confirmarlo el no haberlo visto en
niños cuando su frecuencia en las diferentes especies de animales estudiados
oscila entre el 20 y el 50%.
Existen algunas teorías que pueden explicar esto:
1. Las diferencias de especie, ya que incluso el
porcentaje de artropatia no es el mismo entre todas las especies de animales
investigados.
2. Es posible, que el cartílago de los humanos no
sea sensible al efecto artropático de la droga o lo es muy débilmente.
3. El daño articular visto en animales es dosis
dependiente y las utilizadas en la terapia de los humanos particularmente de la
fluorquinolonas, se hallan muy por debajo de las dosis tóxicas. Existen varios
ejemplos de las bondades de estos antibióticos en el paciente pediátrico, en
casos debidamente seleccionados. A continuación relato algunos de ellos11:
1. Niño de 7 años de edad, politraumatizado,
quien desarrolló una Meningitis por Acinetobacter cal-coaceticus resistente a
todas las penicilinas y cefalosporinas. El tratamiento se hizo con Perfloxacina
y /amikacina y la respuesta fue dramática en el curso de 36 horas.
2. Un niño de 3 años con un Sidnrome de
Hipergiobulinemia E asociada a infecciones estafilocóccicas recurrentes.
Desarrolló una Septicemia secundaria a una línea endovenosa por estafilococco
epidermidis, oxacilino resistente. La Vancomicina no le sirvió y se le añadió
Ciprofloxacina. A las 24 horas, la temperatura se normalizó y los hemocultivos
posteriores se negativizaron.
3. Niño de 4 meses con agammaglobulinemia que
desarrolla una "úpura fulminas" con cultivos positivos para E.Coli,
P.Aeruginosa y Acinetobacter. La combinación de Ceftazidima con Gen-tamicina no
da buenos resultados, por lo cual se le sustituye la Gentamicina por
Perfloxacina (única droga para la cual los tres gérmenes son sensibles). 24
horas más tarde, el paciente comienza a mejorar y a las 72 hras los cultivos se
tornan negativos. (PERFLOXACINA: 200 mg/kg/dosis, en dos dosis).
4. 44 pacientes con Fibrosis Quística y cultivos
de P.Aeruginosa en esputo son tratados ambulatoriamente durante un mes con
Cirpofloxacina. (29 más o menos: 4 mg/kg/día). La mitad de ellos eran
prepúberes. Sumados a los buenos resultados en el porcentaje de erradicación de
la Pseudomona, ninguno de
los pacientes prepúberes
presentó trastornos esqueléticos.
Basados entonces en los estudios a los que he
hecho referencia, yo creo que las fluoroquinolonas pueden ser una buena
alternativa, en menores de 18 años en aquellas situaciones especiales en las
que se carezca de otras mejores.